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Bonjour, bienvenue sur notre blog, réalisé dans le cadre des TPE, consacré a l'étude de la cancérogènese et ses facteurs, dans la limite des connaissances actuelles en médecine.
Nous sommes deux élèves de première scientifique qui se sont un jour posé la question : " qu'est-ce qui provoque le cancer, et comment ?"

nous répondrons à cette problématique suivant le plan suivant :

-introduction

-I) l'apparition du cancer
-I-1) l'initiation
-I-2) la promotion
-I-3) des exemples de mutations

-transition

II) les facteurs cancérogènes
II-1) les facteurs chimiques
II-2) les facteurs physiques
II-3) les facteurs biologiques : les virus

- le cancer aujourd'hui

- conclusion

- remerciements

- lexique

- bibliographie

Introduction

Bien que l’on pense souvent que le cancer est une maladie nouvelle de notre siècle due au changement de notre mode de vie, c’est une affliction bien plus vieille que l’homme. En effet, plusieurs os de dinosaures présentant des signes de tumeurs osseuses on été retrouvés et datés à plus de 80 millions d’année avant Jésus Christ. Dès 3500 avant l’ère chrétienne, des parchemins de médecine égyptiens, indiens, persans et mésopotamiens traitent déjà de cette maladie mais c’est au IVème siècle avant JC qu’Hippocrate donne la première description de ce qu’il appelle « carcinome » c'est-à-dire « tumeur dure, non inflammatoire, avec tendance à la récidive et à la généralisation, amenant une issue fatale ».

Durant tout le moyen âge, on ne trouve de meilleurs traitement que la saigné pour soigner le cancer et même l’idée d’extraire grossièrement les tumeurs de façon chirurgicale est sujet à débats. Ce n’est qu’en 1775 que Perceval pott, un chirurgien anglais, découvre l’incidence de l’environnement sur le cancer par l’intermédiaire d’un rapprochement chez les ramoneurs de l’exposition à la suie et du cancer du scrotum. L’emploie du microscope permet aussi d’émettre au XVIIIème siècle la première hypothèse sur l’origine cellulaire du cancer et cette théorie est confirmé au début du XXème siècle par l’emploie des rayons X et des radiations qui apparaisse comme premier traitement efficace contre les tumeurs.

Le cancer est une maladie cellulaire qui se caractérise par la multiplication anarchique de cellules ayant pour base une seule cellule mutée immortelle et se multipliant a l’infinie. Lors de la phase dite de «promotion» et «d’onciogenese». Cet amat de cellules grossit pour former une tumeur qui finit par devenir visible a l’œil nue. Lors de ces même phases, la tumeur développe des liaison avec les tissus environnants pour les détruire ou les compresser et c’est de là que vient le mal provoqué par le cancer. De plus, à proximité des vaisseaux sanguins ou lymphatiques, des petits morceau de la tumeur, les métastases, peuvent se détacher et profiter de la circulation des fluides pour se déplacer dans l’organisme et infecter d’autre partie du corps. Ainsi le cancer peut passer de localisée ( une seule tumeur dans une partie du corps très précise) à généralisé. Le cancer peut toucher toute les organes et tissus du corps excepté le cœur ( ce qui reste un mystère pour la médecine actuelle ).

La cancérogenèse (suite de réactions aboutissant au cancer) peut avoir de multiples causes, à la fois exogènes ( venant de l’extérieur de l’organisme) qu’endogènes ( ayant pour origine l’intérieur de l’organisme ). Depuis les cinquante dernières années, le public a été beaucoup sensibilisé aux facteur de la vie courante qui induisent directement ou indirectement le cancer comme le tabac, l’alcool, les rayons ultraviolets ( UV ) … Ces facteurs appelés facteurs cancérigènes sont sujets de nombreuses études de la part du monde médical car si quelques un d’entre eux sont très bien connus ( tabac, radiation…), certain ne sont que suspectés par des études statistiques et tandis que d’autres ne sont constituent des mystères pour le corps scientifique.

La question que nous nous posons est donc la suivante : « Comment et pourquoi le cancer apparait-il ? »

Tout d’abords, nous essayerons de décrire les deux phases majeures de la cancérogenèse que sont l’initiation et la promotion pour répondre au "comment" puis nous verrons quels sont les facteur environnementaux qui peuvent influer a n’importe quel moment de cette cancérogenèse, favorisant ainsi l’apparition du cancer pour répondre au "pourquoi".

I : L’apparition du cancer

La cancérogenèse, qui correspond à la suite de toutes les étapes de l’apparition d’un cancer, est composée de quatre étapes :

-la phase de pré cancer : elle correspond à toutes les modifications génétiques qui font de la cellule, une cellule cancéreuse. On l’appelle aussi initiation.

-la phase de promotion : c’est la phase durant laquelle la première cellule cancéreuse crée un clone qui pourra ensuite se multiplier de façon anarchique pour former la tumeur.

-la phase d’anciogénèse : durant cette phase, la tumeur crée une interface appelée stroma avec les tissus environnants pour les envahir tout en continuant à grossir.

-la phase de stroma-réaction : cette dernière phase est celle durant laquelle la structure de la tumeur devient complexe tout en continuant à grossir. C’est durant cette ultime phase que les métastases peuvent se former et passer dans le système sanguin ou lymphatique.

Nous parleront ici des deux premières phases car c’est durant ces étapes que les facteurs environnementaux qui nous intéressent peuvent se manifester.

progression du cancer :

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I-1) L'initiation

La première phase de la cancérogenèse est appelée initiation. Durant cette phase, la cellule subit les modifications qui la rendront cancéreuse. Comme on peut s’en douter, ces modifications sont avant tout génétiques. Elles concernent donc la modification de certains gènes.

Dans l’ADN, deux types de gènes cohabitent pour contrôler la mitose cellulaire (division cellulaire), d’un coté il y a les proto-oncogènes qui favorisent la multiplication cellulaire (on en a identifié actuellement plus de 100 dont les plus connus sont Ha-ras, myc, ou abl) et de l’autre les gènes suppresseurs de tumeur qui ralentissent la mitose (le plus connu étant p53). En temps normal, ces deux types de gènes cohabitent pour former la coopération oncogénique : phénomène d’équilibre qui permet à la cellule de se multiplier selon les besoins de l’organisme.

Le cancer étant avant tout le résultat de la multiplication anarchique des cellules, on comprend donc que les modifications génétiques causant le cancer se portent surtout sur ces deux types de gènes. La modification des proto-oncogènes les transforment en oncogènes. Ce qui décuple leur pouvoir d’accélération de la mitose. Tandis que les mutations des gènes suppresseurs de tumeur les inactivent. Ce déséquilibre entraine donc la cancérisation de la cellule et la création du clone muté qui pourra alors se multiplier de façon incontrôlé. Toutefois les allèles touchés par ces mutations sont souvent récessives et souvent les deux gène d’une paire de chromosome doivent être muté pour que le changement ait lieu.

D’autres gènes sont également concernés par la cancérogenèse : ce sont les gènes responsables de la réparation de l’ADN. Ils sont une sous partie des anti-oncogènes (gènes réparateur de tumeur).

Ces gènes commandent la création de protéines qui ont une action très précise sur les bases azotées . Ils retirent la partie de la molécule d’ADN endommagée et la détruisent pour ensuite copier la partie manquante dans la deuxième molécule d’ADN correspondante au sein de la paire de chromosome. Ce qui fait que dans certain cas, un caractère hétérozygote peut devenir homozygote puisque semblable dans les deux chromosomes d’une paire (tout en prenant compte le fait qu’il faut alors que la cellule se multiplie pour rendre ce changement de caractère efficace). Ce mécanisme s’enclenche si les lésions sont en nombre limité et de caractères mineurs, mais si les lésions sont importantes et nombreuses, un système dit « SOS » se met en place afin de traité plus rapidement les dégâts mais de façon moins sur. Ironiquement, ce système peut provoquer des lésions dues au système de réparation qui était sensé les combler.

Si malgré ces dispositifs les réparations ne sont pas totales avant la mitose cellulaire, certains gènes peuvent commander l’apoptose de la cellule, c'est-à-dire son suicide. La mutation de ce type de gène peut donc les rendre inefficaces rendant ainsi possible l’apparition du cancer. En effet s’ils ne sont pas directement responsables des lésions de l’ADN, leur inactivité rend la cellule vulnérable à n’importe quelle mutation spontanée ou due à des facteurs environnementaux.

Nous pouvons citer l’exemple du gène P53. Lorsqu’il est actif, ce gène est responsable de réparations de l’ADN, du ralentissement de la mitose ou le cas échéant de l’apoptose. Mais lorsqu’il est atteint par les mutations, ce gène s’inhibe totalement et n’est donc plus capable d’assurer sa fonction, laissant ainsi la cellule mutée se multiplier, ce qui provoque l’apparition de la tumeur.

Nous voyons donc que l’initiation de la cancérogénèse est due à la mutation de gènes spécifiques, néanmoins il ne faut pas oublier que ces mutations sont le plus souvent réparés ou alors insignifiantes et que même devenue dangereuses, elles laissent souvent l’opportunité à la cellule de se suicider. Il faut donc de nombreuses mutations pour aboutir à une cellule cancéreuse et il reste à celle-ci la tache d’assurer sa pérennité en multipliant.

mecanisme de l'initiation sur une cellule :

(cliquez pour agrandir le document)

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I-2) La promotion

La promotion est la seconde étape de la cancérogenèse, elle correspond à la multiplication anarchique des cellules mutées. Elle se fait à partir du clone produit par la cellule initiée et permet donc d’affirmer que le cancer est dû à la base à la mutation d’une seule cellule. Néanmoins, des mutations continuent d’intervenir en faveur de cette promotion et lui sont indispensables. Ce qui permet de déterminer l’existence de promoteurs tumoraux qui agissent comme les facteurs induisant l’initiation a quelques exceptions prêtes : leur rôle est de réduire le temps entre l’initiation et l’apparition de la tumeur en catalysant les réactions qui se produisent en faveur de la promotion, ce sont donc des produits cancérogènes mais non génotoxiques, comme le sont les facteurs d’initiation. Ces facteur sont d’ailleurs généralement les mêmes a quelques exceptions prêt comme le tabac. Les mutations des cellules issues de la multiplication de la cellule initiée sont autant spontanées (étant donné le nombre de mitose) que dues a ces facteurs.
La promotion se divise en 6 étapes qui constituent la tumeur et qui démarquent les cellules mutées des cellules classiques :
- la cellule cancéreuse se multiplie sans entraves car elle contrefait le signal chimique normalement nécessaire aux autres cellules.
- La cellule cancéreuse ne répond pas aux signaux des tissus comprimés par la tumeur qui lui commandent d’arrêter la mitose.
- Les cellules ne réagissent pas à l’éloignement des vaisseaux sanguins causés par leur accumulation de façon classique. Au lieu de pratiquer l’apoptose, elles détournent les vaisseaux sanguins jusqu'à elles.
- Ces cellules peuvent être immortelles ou avoir une vie très courte due aux nombreuses altérations de l’ADN subies mais tout les cas elles se multiplient beaucoup plus rapidement qu’une cellule classique (connaissant en moyenne entre 50 et 70 divisions durant sa vie).
- Enfin, ce sont les seules cellules capables d’envahir les tissus voisins et de créer les métastases.
Lors de ces étapes, de nombreuses mutations de l’ADN permettent aux cellules mutées d’acquérir les caractéristiques nécessaires.
Ces étapes dépendent toujours des oncogènes et des gênes suppresseurs de tumeur dont les mutations peuvent aggraver la prolifération ou, dans le cadre de certains traitements médicaux (chimiothérapie ou surtout radiothérapie), peuvent arrêter les mitoses en réactivant les gènes réparateurs ou suppresseurs de tumeur. En effet, pour se multiplier, la cellule doit pouvoir continuer à assurer la mitose sans réparer son ADN ni provoquer son apoptose.

Suite à l’étape de la promotion, a moins que ce soit dans le cadre d’un traitement médical très lourd, les mutations ne sont plus capables d’arrêter la prolifération cellulaire et peuvent au pire l’accélérer encore de façon empirique. Dans notre deuxième partie, nous étudierons donc les trois facteurs environnementaux agissants majoritairement sur ces deux étapes qu’ils soient chimiques, physique ou biologique.

comparaison d'une mitose normale et d'une mitose de cellule cancereuse :

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I-3) Des exemples de mutations :

Les radicaux libres

L'organisme a besoin d'oxygène pour vivre. L’essentiel de ce qui fonctionne au sein de notre corps utilise de l'oxygène pour produire de l'énergie. Cette énergie permet à notre organisme de fonctionner, et donc de vivre. Cependant, une partie de cet oxygène n’est pas utilisée correctement et c'est cette petite partie d’oxygène qui produit ce qu'on appelle des "radicaux libres". Les radicaux libres sont des atomes ou des molécules qui ont un électron en plus (électron non apparié). On dit de cet électron qu’il est libre puisqu’il ne trouve pas de charge électrique opposée (de proton) à laquelle il pourrait rester lié. Ils on une forte réactivité, une durée de vie très courte (quelques minutes), et les mettre en évidence est donc très difficile. Un tel électron engendre des réactions chimiques que l’on retrouve dans le processus d’oxydation cellulaire. En effet, ils sont capables d'extraire un électron des molécules voisines pour combler leur manque. Ils deviennent donc néfastes pour un certain nombre de molécules organiques comme nos protéines ou nos lipides. Par exemple, ils peuvent induire des dommages et des lésions sur l’ADN. Ainsi, les protéines deviennent raides et les lipides deviennent rances. Ces réactions, s’effectuent en « cascade », c'est-à-dire qu’une de ces réaction en induit une autre. Les radiaux libres et donc l'oxydation des cellules ne sont pas sans conséquence sur l'espérance de vie d'un individu. Normalement, chez un individu normal, il y a équilibre entre production de radicaux libres et activités anti-oxydantes. Les anti-oxydant (glutathion, vitamines polypterols) sont des substances qui peuvent protéger la cellule des cellules instables. Ils interagissent avec les radicaux libres et les stabilisent. Mais il peut y avoir un disfonctionnement de ces acticités. En effet, l'hyperproduction de radicaux libres est à la base des explications physiopathologiques des grandes maladies dites neurodégénératives : sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie de Parkinson (MP) et maladie d'Alzheimer (MA), le vieillissement cérébral.
Les radicaux libres et donc l'oxydation des cellules ne sont pas sans conséquence sur l'espérance de vie d'un individu, en effet de nombreuse maladies sont liées à l'oxydation:
- Cancer
- Maladies cardio-vasculaires
- Diabète
- Dégénérescence Musculaire
- Maladie d'Alzheimer et de Parkinson Aujourd’hui, La pharmacologie des radicaux libres vise à développer des médicaments anti-radicaux libres ; ce sont des antioxydants.

les radicaux libres sont parfois utiliser pour agir contre le cancer lors de la chimiothérapie pour tuer les cellules infectés car une ccumulation de ces molécules est mortelle pour toute cellules.

action des radicaux libres par oxydation:

La cassure double-brins

Durant la mitose, la cellule est beaucoup plus sensible au stress provoqué par les facteurs cancérigènes comme les UV ou les produits chimiques. Certains de ces facteurs peuvent provoquer, pendant cette période, une cassure de l’ADN qui se brise en deux au niveau de l’élément phosphate. La molécule est alors séparée en deux parties. Lorsque l’ADN est décondensé et présente sous forme de chromatine, cette cassure donnent naissance à deux « morceau » de chromatine qui se retrouve modifié en profondeur puisque le code génétique est décalé et incomplet sur chacune des parties de la molécule initial. Si le code génétique n’est pas réparé ou si l’apoptose n’a pas lieu, les modifications perdurent et étant donné leur importance, elles suffisent à elles seules à rendre la cellule cancéreuse et à initier la création d’un clone muté. Cette cassure peut néanmoins être réparée par une protéine spécifique issue d’un gène réparateur de l’ADN. C’est l’ATM. Cette molécule est présente dans la cellule sous forme de dimères, c'est-à-dire qu’elle est couplée à une autre protéine ATM. Lorsqu’une cassure double brin a lieu, chacune des deux protéines ajoute transmet un atome de phosphore (phosphorylase) à l’autre molécule de son dimère ce qui leur permet de se séparer. La priorité des monomères ainsi formé est de réparer le gène codant pour la molécule p53 qui peut retarder la mitose et provoquer l’apoptose. Cela fait, la protéine ATM se fixe à l’ADN et rajoute un élément phosphate pour « combler » la fissure formé par la cassure de l’ADN. La protéine travaille également sur les protéines qui accompagne l’ADN et qui subissent également des dégâts suite à la cassure double-brin. Cette action est extrêmement rapide (quelque minute) car la protéine ATM est incapable d’arrêter le cycle cellulaire ou de provoquer l’apoptose. De plus, la molécule ne peut pas travailler lors de la mitose. Si les réparations n’ont pas lieu à temps ou si une mutation a eu lieu sur le gène codant pour ATM (ce qui a pour effet de l’inactiver), alors la cassure reste présente et le risque que la cellule puisse donner naissance à un clone cancéreux est très importante.
A l’heure actuelle, les recherches ne permettent pas de déterminer ce qui active la réponse du dimère d’ATM et lui « ordonne » de se séparer pour commencer les réparations, mais tout porte à croire que ce sont le changement qui se produisent dans la chromatine provoqué par la cassure double-brins qui active la molécule.
Les changements qui ont lieu dans la molécule d’ADN peuvent être de nature très diverses et sont généralement le produit de facteurs cancérogènes différent. Les facteurs induisant le cancer agissant généralement à plusieurs, les mutations que subie l’ADN s’accumule le plus souvent.

action de la cassure double-brin:

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Transition

Toutes les cellules du corps exceptées celle du cœur peuvent donc, suivant ces mécanismes, devenir cancéreuses, se multiplier et provoquer l’apparition du cancer. Nous nous sommes dons demandé quelle était la part de l'environnement dans l'apparition du cancer.

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